Diễn viên chính

• Pedro Pascal trong vai Joel, một người sống sót tuổi trung niên, người bị dày vò bởi đau thương trong quá khứ. Joel được giao nhiệm vụ buôn lậu một cô gái trẻ tên Ellie ra khỏi khu vực cách ly và đi khắp nước Mỹ. Khác với trò chơi, đòi hỏi Joel phải có những khả năng gần như siêu phàm để cho phép người chơi phát triển, trong phim, Joel dễ bị tổn thương hơn vì bị khó nghe ở một bên tai do di chứng và đầu gối bị đau khi đứng[7].

• Bella Ramsey trong vai Ellie, một cô gái 14 tuổi bướng bỉnh nhưng luôn giữ bí mật về mối quan hệ họ hàng và thân thế. Cô miễn nhiễm với việc nhiễm trùng Cordyceps và có thể là chìa khóa để tạo ra vắc-xin[7].

Diễn viên phụ

• Nico Parker trong vai Sarah, con gái của Joel[7].
• John Hannah trong vai Tiến sĩ Neuman, một nhà dịch tễ học đưa ra cảnh báo về mối đe dọa đại dịch từ nấm trong một talk-show năm 1968.[7]
• Merle Dandridge trong vai Marlene, người đứng đầu Fireflies, một tổ chức nổi loạn để chống lại quân đội với khát vọng thành lập lại một chính phủ mới. Theo thời gian, dưới sự dẫn dắt của Marlene, Fireflies dần chiếm thế thượng phong và giành được quyền kiểm soát tại rất nhiều khu vực cách ly, bao gồm cả thành phố Salt Lake, nơi sau này đã trở thành trụ sở chính của họ. Marlene vốn là một người bạn của mẹ Ellie, đồng thời cũng là người đã giao nhiệm vụ cho Joel hộ tống cô bé đến thành phố này.[7]
• Josh Brener trong vai người dẫn chương trình talk-show năm 1968.[7]
• Christopher Heyerdahl trong vai Tiến sĩ Schoenheiss, một nhà dịch tễ học xuất hiện trong talk-show năm 1968, người hoài nghi về lời cảnh báo của Neuman.[7]
• Brendan Fletcher trong vai Robert, một tên côn đồ và buôn bán vũ khí ở chợ đen trong Khu cách ly Boston.[7]
• Anna Torv trong vai Tess, một người sống sót và là cộng sự buôn lậu của Joel.[7]
• Gabriel Luna trong vai Tommy, em trai của Joel và là một cựu quân nhân duy trì chủ nghĩa lý tưởng với hy vọng về một thế giới tốt đẹp hơn.[7]
• Christine Hakim trong vai Tiến sĩ Ratna, giáo sư nấm học tại Đại học Indonesia, người đề xuất chính phủ đánh bom Jakarta để làm chậm sự lây lan của dịch bệnh.[8]
• Murray Bartlett trong vai Frank, một người sống sót sống trong một thị trấn biệt lập với Bill.[7]
• Nick Offerman trong vai Bill, một người sống sót sống cùng Frank.[7]
• Melanie Lynskey trong vai Kathleen, thủ lĩnh phong trào cách mạng ở thành phố Kansas.[7]
• Lamar Johnson trong vai Henry, người đang lẩn trốn những tên theo phong trào cách mạng ở Thành phố Kansas cùng với em trai Sam.[7]
• Keivonn Woodard trong vai Sam, một đứa trẻ khiếm thính, yêu hội họa, bị săn đuổi bởi những nhà cách mạng bạo lực cùng với anh trai Henry.[7]
• Graham Greene trong vai Marlon, chồng của Florence sống ở vùng hoang dã Wyoming.[7]
• Elaine Miles trong vai Florence, vợ của Marlon.[7]
• Rutina Wesley trong vai Maria, thủ lĩnh của một khu định cư ở Jackson, Wyoming.[7]
• Storm Reid trong vai Riley Abel, một cô gái mồ côi lớn lên ở Boston hậu tận thế.[7]
• Scott Shepherd trong vai David, một nhà thuyết giáo đứng đầu giáo phái ăn thịt người.[7]
• Troy Baker trong vai James, thành viên cấp cao của một nhóm người định cư. Trong phiên bản gốc, anh lồng tiếng cho nhân vật Joel.[7]
• Jeffrey Pierce trong vai Perry, một kẻ nổi loạn trong khu cách ly.[7]
• Ashley Johnson trong vai Anna, mẹ của Ellie. Trong phiên bản gốc, cô lồng tiếng cho nhân vật Ellie.[7]